НЕФТЬ-ГАЗ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
На главную >>


Теперь на нашем сайте можно за 5 минут создать свежий реферат или доклад

Скачать книгу целиком можно на сайте: www.nglib.ru.

Предложения в тексте с термином "Доза"

Информация о соответствующем по характеру, продолжительности и дозе воздействия контакте с токсичным веществом.

Широкий спектр нейропсихологических изменений связан и с другими веществами — такие изменения возникают при воздействии свинца в небольших дозах, при спаечных работах с алюминием, с тем же свинцом, марганцем, при контакте с пестицидами.

Некоторые химические вещества могут прямо воздействовать на специфические сегменты нефрона, остро или хронически в зависимости от типа и дозы ксенобиотического воздействия.

В разделе, посвященном биомаркерам, описываются некоторые из них, предназначенные для обнаружения низких доз почечного повреждения или ранних стадий изменений, ассоциируемых с онтогенезом.

Большая часть профессиональных воздействий происходит при малых дозах и замаскирована резервной фильтрацией и компенсаторной способностью (гипертрофией) почки.

Вопрос, который по сей день остался не решенным, это определение воздействий низких доз, которые не поддаются клиническому определению при помощи современных методов.

В большинстве случаев это воздействие хроническое, с низкой дозой, и токсичность замаскирована функциональным резервом почек и их способностью к восстановлению некоторых функций.

Развитие вызванного литием несахарного диабета зависит от продолжительности литиевой терапии, средней концентрации лития в сыворотке крови и общей дозы углекислого лития.

Выявление случаев острой почечной недостаточности от воздействия высоких доз ксенобиотика может оказаться полезным при определении этиологии хронических форм прогрессирующих почечных заболеваний.

Различные случаи отравления выявляют перспективную потребность обнаружения биомаркеров для идентификации более слабых ядовитых веществ, которые воздействуют в небольших дозах.

Например, токсичность свинца имеет, прежде всего, сосудистую природу, а хром в малых дозах воздействует непосредственно на клетки канальцев.

Доза воздействия и исход

Он предполагал, что с повышением дозы увеличивается число специфических исходов и/или наблюдается сдвиг в спектре исходов.

Множественные исходы, время и доза воздействия

Особую важность в отношении идентификации профессиональных вредностей для развития организма представляет концепция множественных исходов, времени и дозы воздействия.

На эту тему имеются статьи о взаимосвязи времени воздействия и реакции на дозу.

Возможно, существуют взаимоотношения между дозой и ответной реакцией в течение данного периода: большая доза воздействия может привести к задер

МУЖСКАЯ РЕПРОДУКТИВНАЯ СИСТЕМА И ТОКСИКОЛОГИЯ жке роста, а более низкая доза — к функциональным или поведенческим расстройствам.

Кокаин, героин и высокие дозы ксенобиотиков снижают либидо.

В условиях измеряемой дозы неврологические эффекты можно расположить в ряд от IQ дефицита при низком уровне подверженности (содержание свинца в крови = 10 г/декалитр) до энцефалопатии (80 г/декалитр).

Есть наблюдения, показывающие, что в очень высоких дозах хлорорганические соединения нейротоксичны, но больше волнений вызывает возможный длительный эффект на здоровье человека.

Подверженность высоким дозам ионизирующего излучения ведет к увеличению распространенности злокачественных новообразований.

Переработанная модель очистки ICRP Task Group's определяет основные пути удаления частиц из дыхательных путей, которые важны при определении накоплений различных радиоактивных материалов, а следовательно, и для определения доз облучения, которые получают ткани органов дыхания и других органов после перемещения вещества в организме.

Чтобы избежать недооценки доз вещества, накопившегося в бронхиальном и бронхиолярном эпителии, the Task Group остановилась на предположении, что примерно половина накопившихся в этих дыхательных путях частиц удаляется относительно медленно посредством реснитчатого эпителия.

В результате накопления радиоактивных частиц легочная ткань подвергается большим местным дозам ионизирующей радиации, что также приводит к раку.

Серьезное повреждение легких и верхних дыхательных путей наблюдается при воздействии больших доз токсических веществ, например кадмия и ртути.

Щелочной газ, очень высокая рас-1 Ожог глаз и верхних дыхательных пу-творимость в воде тей; большая доза может привести к бронхоэктазии

Бораны (дибораны) Авиационное топливо, производство фунгицидов Растворимый в воде газ Повреждение верхних дыхательных путей, при больших дозах пневмония

Бромистый водород Очистка нефти Повреждение верхних дыхательных путей, при больших дозах пневмония

Бромистый метил Кадмий Рефрижерация, фумигация Сплавы с Zn и РЬ, гальваностегия, батареи, инсектициды Слабо растворимый газ Вызывает острые и хронические респираторные реакции " Повреждение верхних и нижних дыхательных путей, пневмония, угнетение центральной нервной системы, пневмония и припадки Трахеобронхит, отек легких (часто через 24-48 часов после воздействия); хроническое воздействие малых доз ведет к воспалению и эмфиземе 100

Окись кальция, гидро-ксид кальция Известь, фотография, дубление, инсектициды Умеренные разъедающие свойства, для проявления токсичности требуется очень высокая доза Воспаление верхних и нижних дыхательных путей, пневмония

Хлорацетофенон Слезоточивый газ Раздражающие свойства используются для выведения человека из строя; алкилирующий агент Воспаление слизистой оболочки глаз, верхних дыхательных путей, повреждение нижних дыхательных путей и паренхимы при больших дозах 1-10 о-Хлорбензомало-нитрил Слезоточивый газ Раздражающие свойства используются для выведения человека из строя Воспаление слизистой оболочки глаз и верхних дыхательных путей, повреждение нижних дыхательных путей при больших дозах

Неспецифический раздражитель и аллергический сенсибилизатор ' зование язв, ринит, пневмония при| больших дозах

Высокая растворимость в воде, бы- Раздражение глаз и верхних дыха-страя метаболизм; первичное дей- j тельных путей; при больших дозах ствие — стимуляция сенсорных!

Высокая растворимость в воде, сильный оксидант, в больших дозах понижает содержание кальция в сыворотке крови

Не отмечается респираторных симптомов при низких дозах, хроническое действие

Воспаление нижних дыхательных путей только при больших дозах

Воспаление глаз и верхних дыхатель-I ных путей, трахеобронхит и пневмо-| ния при больших дозах

Фосген Производство пестицидов и Слабая растворимость в воде, низ- Воспаление верхних дыхательных 2 других химикатов, дуговая кие дозы не раздражают дыхатель- путей и пневмония; при низких дозах сварка, удаление красок ные пути задержанный отек легких

Диоксид селена Плавление меди или никеля, Обладает сильным нарывным дей- Воспаление глаз и верхних дыхатель- нагревание селеновых спла- ствием, образует селенистую кис- ных путей, отек легких при больших вов лоту (Н28еОз) при контакте со сли- дозах зистой оболочкой

Диоксид серы Очистка нефти, целлюлозно- Хорошо растворимый в воде газ Воспаление верхних дыхательных 100 бумажные комбинаты, холо- путей, бронхоспазм, пневмония при дильные установки, произ- больших дозах водство сернистокислого натрия

Аммиак, кальций оксид, гидро- | Газ растворяется в воде, образуя раствор щелочи, который может вызывать некроз тканей; преобладает повреждение верхних, а при больших дозах - и нижних дыхательных путей

Хроническое воздействие низких доз раздражителей может вызывать симптомы постоянного раздражения глаз и верхних дыхательных путей (Korn, Dockery and Speizer, 1987), хотя ухудшения функции легких при таких воздействиях зарегистрировано не было.

Изучение воздействия хронического длительного воздействия низких доз раздражителей на функции легких затрудняется, в связи с отсутствием последующего длительного наблюдения, курением, «эффектом здорового работника» и минимальным — если таковой вообще имеется — реальным клиническим эффектом (Brooks and Kalica, 1987).

Соединения, токсичные для легких в низких и умеренных дозах.

Воспаление верхних дыхательных путей и пневмония; отсроченный отек легких при малых дозах

Напротив, пациент должен принимать минимальную постоянную поддерживающую безопасную дозу противовоспалительных средств в течение всего диагностического процесса, а использование бронхолитических средств с непродолжительным временем действия, подавляющих симптомы, должно быть отмечено в журнале.

При бронхиальной астме, вызванной и/или развившейся в результате воздействия раздражающих веществ, реакцию на определенную дозу вещества можно прогнозировать с большей вероятностью и понижение уровня воздействия раздражителя при тщательном медицинском наблюдении может быть менее рискованным и более эффективным, чем в случае с профессиональной БА, вызванной сенсибилизирующими веществами.

Если человек страдает от бронхиальной астмы, симптомы которой проявляются в зависимости от дозы раздражающего вещества, присутствующего в рабочей среде, то такой случай классифицируется как временная утрата трудоспособности; либо фиксируется незначительная степень нарушения или его отсутствие, если установлены соответствующие средства контроля, уменьшающие или ликвидирующие вредное воздействие.

Продолжительность воздействия использовалась в качестве критерия дозы и связывалась с тяжестью клинических проявлений.

Эта наполовину количественная зависимость между дозой и реакцией на воздействие хлопковой пыли была впоследствии усовершенствована при изучении группы текстильных рабочих, распределенных по полу, привычке к курению, рабочим местам и видам заводов.

Уплотнение в груди развивается медленно в течение нескольких лет, однако оно может развиться и за короткое время в том случае, если доза воздействия высока (Haglind and Rylander, 1984).

Были описаны зависимости типа доза—реакция, а типичные симптомы были вызваны при помощи ингаляции очищенного эндотоксина (Rylander et al.

Характер и быстрота начала заболевания, а также тяжесть перечисленных симптомов зависят от того, какое именно вещество стало причиной отравления и какова была доза.

Таким образом, по результатам рентгенографического обследования трудно судить о стадии заболевания, оно также не отражает в достаточной степени, какое именно вещество вызвало отравление и какова была доза.

Прогноз при бериллиозе с годами изменился к лучшему, было высказано предположение, что более позднее начало, констатированное у работающих с бериллием, может объясняться получением более низкой дозы или меньшей концентрацией в организме, из-за чего болезнь прогрессирует медленнее.

Клинические наблюдения показывают, что лечение стероидами, в том случае если они назначаются, как только появляются первые симптомы заболевания, в достаточных дозах и принимаются достаточно долго, улучшает состояние многих больных, позволяя некоторым из них снова начать работать.

Кортикостероиды назначают ежедневно, причем доза преднизона должна быть достаточно высокой, от 0,5 до 1 мг на килограмм веса и выше, прием препарата продолжать до тех пор, пока не наступит улучшение или пока не перестанет фиксироваться дальнейшее ухудшение состояния или функции легких.

Рекомендуется постепенно снижать дозу препарата, и время от времени можно делать однодневные паузы в приеме кортико-стероидов.

Эти исследования описывают этиопатогенез как чрезвычайно сложный процесс, который, тем не менее, можно разбить на части и выявить несколько этапов развития процесса: 1) непосредственная ингаляция частиц пыли и последующее поражение легкого (зависимость типа воздействие—доза—реакция); 2) физико-химическая характеристика фиброгенных частиц; 3) биохимические и клеточные реакции, вызывающие повреждения, описываемые в качестве пневмокониозов, и 4) условия, определяющие прогрессирование заболевания и возникновения осложнений.

Зависимость типа воздействие — доза — реакция

Крысы, подвергшиеся ингаляции больших доз разнообразных видов нерастворимой пьши, показали одинаковые реакции: хроническое воспаление, увеличение количества загруженных твердыми частицами макрофагов, увеличение количества частиц в интерстиции, септальном утолщении, липопротеиноз и фиброз.

Эти результаты не были отнесены к реактивным свойствам пыли, использованной в эксперименте (диоксид титана, вулканическая зола, зольная пыль, нефтяной кокс, полихлорвинил, тонер, сажа и частицы дизельного выхлопа), полученные результаты объяснили воздействием на легкие больших доз пьши.

Способность удерживать частицы влияет на дозу воздействия и является критерием контакта между частицами пыли и биологической средой.

Но эти прямые измерения позволяют получить данные лишь в момент сбора образцов и не позволяют исследователю судить о дозе воздействия.

Эти модели направлены на оценку дозы на основе информации о воздействии при помощи двух факторов: вероятности осаждения частиц и кинетики очистных путей.

Имеется экспериментальное свидетельство того, что если критическая доза не превышена, то ранние повреждения могут регрессировать^ появление необратимого фиброза является маловероятным.

Количественная оценка риска, которая является необходимым шагом в определении порогов воздействия, представляет собой сложную проблему по нескольким причинам, таким как разнообразие возможных индексов воздействия, неполная информация относительно воздействия в прошлом, трудности при работе с эпидемиологическими моделями вследствие большого количества индексов экспозиции и трудности при оценке дозы на основе информации о воздействии.

В биологических науках, таких как фармакология или токсикология, где для оценки вероятности желаемого эффекта и риска нежелательного эффекта используется понятие отношения дозы и реакции, доза определяется как количество введенного агента, остающегося в контакте с целевым органом в течение достаточного времени, чтобы вызвать реакцию.

В производственной медицине для оценки риска обычно используются заменители понятия дозы, типа различных уровней воздействия.

В течение последнего десятилетия были разработаны методики количественного измерения содержания пыли в легких или биологической дозы непосредственно в числе волокон на грамм сухой ткани легкого.

Поглощение галлия-67 используется как мера активности легочных процессов, а антиядерные антитела сыворотки крови (ANA) и ревматоидные факторы (РФ), отражающие иммунологическое состояние индивидуума, также рассматриваются как факторы, влияющие на развитие болезни и/или объясняющие индивидуальные различия в реакции на, казалось бы, одинаковые уровни воздействия и дозу.

272 ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С АСБЕСТОМ,- АСБЕСТОЗЫ использование асбестовых материалов является прерывистым, но дозы вероятно высоки.

Концентрации Со в биологических образцах (крови, моче, коже) у здоровых и страдающих какими-то патологическими заболеваниями людей различаются незначительно; отсутствует связь между дозой и ответной реакцией на тканевом уровне; у астматиков были обнаружены особые антитела (иммуноглоби-ны IgE и IgG), воздействующие на соединения «альбумина» кобальта; аппликационная кожная проба положительна у лиц с альвеолитом или фиброзом; цитологические аспекты альвеолита с гигантскими клетками совместимы с иммуно-реакцией; прекращение воздействия Со вызывает уменьшение острой и подострой симптоматики (Parkes, 1994).

Под вопросом также адекватность самой этой величины с точки зрения защиты работников от кобальтовой болезни, поскольку не до конца изучена взаимосвязь между дозами воздействия кобальта и механизмом заболевания с учетом гиперчувствительности.

3) доза, приходящаяся на поражаемый орган.

Ингаляция крысами в течение двух-трех лет волокон в концентрациях 25, 100 и 400 волокон/мл приводила к альвеолярному бронхиолиту, тяжесть которого зависела от полученной дозы.

При более высоких дозах отмечались также легкий фиброз и фиброзные изменения альвеолярных протоков.

Ингаляция жаропрочных керамических волокон приводила к раку легких, мезотелиоме и плевральному и легочному фиброзу у крыс, к мезотелиоме и плевральному и легочному фиброзу у хомяков при максимальной переносимой дозе 250 волокон/мл.

Наиболее убедительные доказательства получены для рака носовой полости и носоглотки: в более чем одном исследовании выявилась зависимость частоты появления этих раковых образований от дозы, хотя количество таких случаев было обычно невелико.

Однако, в настоящее время не существует убедительных доказательств повышенного риска развития рака легкого среди рабочих, подвергающихся воздействию низких доз ионизирующего излучения, как, например, в ядерной промышленности (ISeral et al.

Больным назначаются высокие дозы пенициллина или ципрофлоксацина внутривенно для тех, у кого имеется аллергия на пенициллин.

При диссеминированном гистоплазмозе, хроническом легочном гистоплазмозе, остром легочном гистоплазмозе с ARDS или средостенной гранулемой с симптоматической обструкцией назначается амфотерипин В (полная доза от 30 до 35 мг/кг) или кетоконазол (400 мг в день в течение шести месяцев) или комбинация этих препаратов; этот метод может быть использован для лечения длительного общего заболевания средней тяжести.

В 1989 Immunization Practices Advisory Committee рекомендовал при приеме на работу в учреждения здравоохранения введение двух доз вакцины кори или установление факта наличия иммунитета к кори.

Более тонкие методы описания конкретных доз канцерогенов, воздействующих на конкретный орган, также повысят эффективность разработки ответных мер.

Нередки случаи, когда вместо конкретных данных о дозах канцерогена, воздействующего на орган, используются гораздо более приблизительные показатели, например, стаж работы в отрасли.

Понятно, что при оценке дозы использование такой суррогатной информации вместо требуемой приведёт к значительной погрешности.

И наоборот, отсутствие непосредственной реакции «воздействие — ответ» не обязательно является доказательством отсутствия риска, особенно когда используются приближенные методы определения дозы воздействия на орган-мишень.

Если доза воздействия на орган-мишень может быть определена, то реакция «доза — ответ» будет иметь ещё большее значение для установления причин.

Таким образом, для данной дозы шума полученные посредством интеграции интенсивности и продолжительности прерывистые модели воздействия являются менее вредными, нежели непрерывные.

Была выявлена взаимосвязь между интенсивностью и продолжительностью шумового воздействия, а международные стандарты связывают степень потери слуха с функцией полной акустической энергии, полученной ухом (шумовой дозой).

В процессе проводившегося в Голландии аудиометриче-ского обследования рабочих, подвергшихся воздействию стирола, были выявлены вариации в слуховых пороговых величинах, в зависимости от дозы воздействия (Muijser et al.

После наблюдения за несколькими случаями потенциального смешения этих воздействий была выявлена достоверная зависимость типа «доза—реакция» между уровнем содержания свинца в крови и порогами слуха на частотах 0,5—4 кГц.

Была продемонстрирована связь с интенсивностью воздушных полётов по типу «доза — эффект» (Levi, 1972; ВОЗ, 1985) в сравниваемых группах авиадиспетчеров с различным уровнем психического напряжения.

Этот факт, возможно, объясняется результатами эпидемиологических исследований, согласно которым повышенный риск заболевания меланомой предположительно связан не с регулярными воздействиями, а скорее с периодическими большими дозами солнечного излучения (МАИР, 1992Ь).

Наложение повязок производится с большими промежутками и прекращается постепенно, а доза кортикостероида снижается в соответствии с локализацией болезненного процесса.

Они полагаются на непроверенные диагностические методы или преувеличивают значимость некоторых тестов, например анализ активации лимфоцитов или исследования головного мозга, и рекомендуют лечение сауной или высокими дозами витаминов, что вызывает резко негативную реакцию ряда медицинских организаций, в том числе Американской медицинской ассоциации.

Также разработан ряд методов, аналогичных описанному выше, которые позволяют документально оценивать механизмы раздражающего воздействия и взаимосвязь «доза — реакция раздражения» в отношении человека.

После такого воздействия у этой категории людей под влиянием многих загрязняющих окружающую среду веществ, присутствующих в воздухе, пище или воде, могут проявляться разнообразные симптомы; причем, эти вещества действуют в меньших дозах по сравнению с теми, которые способны вызвать токсическую реакцию у других людей.

Zhao установил зависимость типа доза—эффект между уровнем шума и величиной артериального давления среди женщин-рабочих на промышленных предприятиях, подвергавшихся различным шумовым воздействиям на протяжении многих лет.

Дальнейший анализ данных АТВК, а также результатов других проводимых в настоящее время исследований поможет ответить на некоторые из вопросов, которые возникли при проведении этого испытания, в частности могут ли большие дозы бета-каротина повредить курильщикам.

Женщин в основном волнует доза радиации и боль в груди, которую они могут испытать при проведении процедуры.

Мало сведений о минимальной дозе, вызывающей аритмию, для каждого отдельного вещества, поскольку подавляющее большинство сообщений о влиянии на человека описывают воздействие высоких концентраций (случайный контакт или вдыхание).

Государственные органы здравоохранения рекомендуют прививку против кори каждому человеку, родившемуся после 1956 года, у которого нет документального подтверждения о двух дозах вакцины против кори, полученных в первый год жизни, а также, если он не болел этой болезнью, что может подтвердить врач, и отсутствует лабораторное свидетельство иммунитета против кори.

Модификации времени приема и доз должны быть подготовлены для путешественников, пересекающих несколько временных зон (например, для тех, кто страдает от инсу-линозависимого диабета).

В последнее время применяются небольшие дозы мелатонина в таблетках (около 1 миллиграмма лекарства вызывает сонливость) за несколько дней до или после путешествия для борьбы с нарушением биоритмов.

Принятие больших доз кокаина влечет за собой период депрессии, слабость и апатию, которые мешают работе.

Появляется физиологическая зависимость от некоторых веществ, увеличивается доза для получения желаемого эффекта и возникает характерная «ломка» при резком прекращении приема наркотика.

Ухудшение способности выносить суждения, замедленные рефлексы, ухудшение моторной функции, сонливость, бессознательное состояние — большие дозы могут быть смертельными

Невнимательность, замедленные рефлексы, депрессия, ухудшенное чувство баланса, сонливость, бессознательное состояние - большие дозы могут быть смертельными Потеря интереса, «клевание носом» — большие дозы могут морфин, героин, кодеин, некоторые i быть смертельными.

Шаги при оценке рисков здоровью на производстве включают: идентификацию рисков в отношении здоровья на производстве (представленную результатом инспектирования производственной среды); анализ того, какое воздействие может произвести данная опасность на здоровье рабочего (пути проникновения и тип экспозиции; значения порогового лимита; зависимости «доза — ответная реакция»; неблагоприятное воздействие на здоровье, которое эта зависимость может вызвать, и т.

Хотя существуют некоторые различия в чувствительности к бензолу, общее впечатление из литературы состоит в том, что имеется фактически универсальная реакция на воздействие бензола, приводящая к поражению костного мозга и в итоге к апластической анемии в зависимой от дозы форме.

С возрастанием дозы появляется прогрессирующее ухудшение в форменных элементах крови, которое иногда сначала проявляется как анемия, лейкопения или тромбоцитопения.

Эти заключения не универсальны для людей, и нет публикаций о линдан-индуцированной токсичности костного мозга лабораторных животных, подвергшихся высоким дозам этого агента.

Общая полученная доза важна при выборе соответствующих предельных уровней воздействия.

Из-за стоимости и сложности опытов на животных мы используем математические модели для прогнозирования рисков воздействий веществ в малых дозах.

Другими лекарствами с предсказуемым (зависящим от дозы) прямым токсичным воздействием на клетки печени являются гицантон, цитотоксические агенты и тетрацик-лины (хотя и намного менее мощными).

Чбский KOS ADI опасности ^ кожная исполь- яогич&скласс м семейст&о смвртель- зования каякод пая доза оценка

Изменения характерных и нехарактерных факторов в зависимости от оценки отношений «доза-результат» и «доза—реакция».

Как следствие, пороговая величина негативного воздействия, установленная в России, представляет собой минимальную концентрацию (дозу) химического вещества, которая вызывает изменения, выходящие за пределы физиологических адаптивных реакций, или скрытые (временно компенсируемые) патологии.

Отчеты о дозах заражения предыдущих лет могут не вызывать доверия или могут больше относиться к окружающей среде, чем к степени заражения заявителя, которая могла бы быть значительно выше среднего уровня загрязнения среды.

Помимо этого, из-за различий в восприимчивости, а также из-за степени научной неопределенности, стоящей за большинством из указанных доз, заболевание могло развиться в процессе того, как заявитель подвергался воздействию загрязняющего вещества, даже если дозы заражения всегда были меньше установленного уровня.

СИСТЕМА КОМПЕНСАЦИИ РАБОТНИКАМ во того, что дозы заражения всегда были меньше установленного уровня, является не очень убедительным аргументом и не препятствует требованию компенсации.

Последовательность событий, приводящих к развитию заболеваний подобного рода, может быть схематично представлена следующим образом: источник — воздействующий химический фактор (агент) — полученная внутренняя доза — биохимический или клеточный эффект — неблагоприятное воздействие на организм — заболевание.

В результате процессов абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции определенная часть внутренней дозы токсичного агента (т.

При действии внутренней дозы на критический орган (на котором неблагоприятное воздействие сказывается в первую очередь

Биологический мониторинг можно подразделить на мониторинг воздействия и мониторинг эффекта, использующие соответственно индикаторы внутренней дозы и эффекта.

Цель биологического мониторинга воздействия — оценка риска для здоровья посредством определения внутренней дозы, отражающей, в свою очередь, биологически активную нагрузку химических факторов на организм.

Доза загрязнения не должна достигать уровня, при котором могут проявиться патологические эффекты.

В зависимости от химического вещества или анализируемого биологического параметра термин «внутренняя доза» может быть интерпретирован по-разному (Bernard, Lauwerys, 1987).

Во-вторых, если химическое вещество имеет большой биологический период полураспада (например, металлы в системе кровообращения), то величина внутренней дозы может отражать количество вещества, поступившего в организм на протяжении нескольких месяцев.

В-третьих, термин «внутренняя доза» может также означать количество накопленного в организме вещества.

В этом случае внутренняя доза отражает распределение вещества по органам и тканям, из которых оно потом медленно выводится.

Целевая доза

Наконец, величина внутренней дозы служит показателем количества химического вещества в местах его действия.

Биологический мониторинг воздействия основывается на определении индикаторов внутренней дозы с помощью измерения: — количества химического вещества, воздействию которого подвергся рабочий, в крови или в моче (реже в грудном молоке, слюне или жировой клетчатке); — количества одного или нескольких метаболитов данного вещества в жидких средах организма; — концентрации летучих органических соединений (растворителей) в альвеолярном воздухе; — биологически эффективной дозы соединений, способных образовывать комплексы с ДНК и другими крупными молекулами и вследствие этого обладающих потенциальным генотоксичным эффектом.

Биологические параметры, отражающие величину внутренней дозы, дают гораздо больше для понимания процесса вредного воздействия, нежели любые измерения окружающей среды.

— В целом биологические индикаторы внутренней дозы, позволяющие оценить уровень воздействия, не дают данных о реальном содержании воздействующего вещества в критическом органе.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ — возможности взятия биологических проб, в которых может быть измерен уровень индикаторов; - знания взаимосвязей между дозой эффекта и дозой ответа; — определения применимости тех или иных индикаторов для данного теста.

Взаимосвязи между воздействием, внутренней дозой и эффектом

Изучение концентрации загрязнителей на предприятиях и одновременное определение индикаторов дозы и эффекта у людей, пострадавших от их воздействия, позволили установить взаимосвязь между воздействием опасных веществ и их концентрацией в биологических средах, а также между поздними и ранними эффектами воздействия.

Если программа биологического мониторинга основана на оценке эффекта, необходимо знание взаимосвязей между дозой вещества и производимым им эффектом.

Определение величины этой взаимосвязи «доза—эффект» основано на объединенном анализе индикатора дозы и индикатора эффекта, исследовании изменения индикатора эффекта в ответ на изменение индикатора дозы (см.

Исследования взаимосвязей «доза — эффект» дало возможность определить концентрацию токсичного вещества, при которой индикатор эффекта превышает величину воздействия, считающуюся неопасной.

Поскольку в пределах одной группы различные люди реагируют на воздействие по-разному, необходимо определить взаимосвязи «доза—ответ», или исследовать, как группа отвечает на воздействие.

Для этого сравнивают внешние проявления эффекта с внутренней дозой.

Термин ответ означает процент людей в группе, демонстрирующих специфические количественные вариации индикатора эффекта при любой величине дозы.

При употреблении алкоголя в организме нарушаются процессы биотрансформации и выведения промышленных химикатов; в незначительных дозах алкоголь может подавлять метаболизм многих растворителей (трихлорэтилена, ксилола, стирола, толуола), конкурируя с ними за ферменты.

Эпидемиологическими исследованиями выявлена зависимость между внутренней дозой и совокупной реакцией на действие этих соединений, что позволяет установить концентрации химикатов, не опасные для здоровья (см.

Предварительное обследование рабочих, подвергавшихся воздействию пятивалентной сурьмы, показало, что доза примерно 0,5 мг/м3 приводит к повышению концентрации сурьмы в моче до 35 мкг/г креатинина в течение одной смены.

После поступления в организм небольшой дозы арсената оральным путем в течение первого дня с мочой выводится 25% полученной дозы, в течение четырех дней — 45% вещества.

Наряду с этим абсорбция из желудочно-кишечного тракта может существенно увеличивать внутреннюю дозу кадмия.

На этой стадии на концентрацию кадмия в моче влияют нагрузка на организм в целом и последняя доза.

Если показатели содержания никеля в пределах нормы, полученная доза не существенна; если показатели превышают норму, это свидетельствует о сверхвоздействии.

Кроме того, степень повреждения сильно коррелирует с величиной дозы, что, однако, показано лишь для некоторых химикатов.

Некоторые исследования показали существенную взаимосвязь между внешней дозой ФОС и концентрацией алкилфосфатов в моче.

9 показан профиль экскреции с мочой атразиновых метаболитов у рабочих, подвергшихся воздействию атразина (путем кожной аб^ сорбции) в дозе 174-275 мкмоль за рабочую смену (Catenacci et al.

Концентрация диквата в моче определяется ниже предела, доступного аналитическим методам (0,047 мг/л) у людей, подвергшихся воздействию химиката через кожу (в дозе 0,17—1,82 мг/ч) и через дыхательные пути (ниже 0,01 мг/ч).

Напротив, доза отражает количество вредного вещества, воздействовавшего на работника за единицу времени.

Дозу или дневное воздействие вредного вещества можно оценить, зная концентрацию вредною фактора в окружающей среде и стандартные параметры, такие как частота дыхания и степень проникновения вещества через кожу.

Основной целью разработки биомаркеров для измерения вредных воздействий является стремление оценить величину внутренней дозы определенного вещества.

вая длительность и/или концентрацшо/дозу/интенсивность воздействия.

— CEI) эквивалентен «дозе» в токсикологических исследованиях и представляет собой сумму произведений интенсивности на продолжительность воздействия вредного фактора для каждого из последовательных занятий работника на протяжении его профессиональной деятельности.

Однако общепризнанно, что влияние вредного фактора на здоровье определяется не только длительностью его воздействия, но также и интенсивностью (то есть концентрацией или дозой).

В исследованиях, проводимых на животных, аналогом этой зависимости является зависимость «доза—эффект».

Рабочие одной и той же специальности могут подвергаться различному воздействию и могут получить различную дозу вещества, потому что некоторые рабочие носят средства защиты, а другие нет.

При взятии проб с поверхности кожи приемлемые концентрации рассчитываются на основе токсичности, скорости абсорбции, абсорбированного количества и общей дозы вещества.

Если установить связь между воздействием содержащихся в воздухе загрязнителей и абсорбированной дозой, то биологический мониторинг можно использовать для оценки как настоящего, так и прошлого длительного воздействия.

Результаты биологического мониторинга могут значительно варьировать среди людей, подвергшихся влиянию одинаковых концентраций (определенных по содержанию в воздухе); возраст, здоровье, вес, питание, наркотики, курение, употребление алкоголя, лекарств и беременность могут по• Чтобы оценить воздействие, оказываемое на организм через кожу и желудочно-кишечный тракт, и сравнить полученную дозу с результатами тестирования воздушных проб.

Концентрации загрязняющих веществ могут меняться каждую минуту, каждый день и сезон, поэтому различному по интенсивности воздействию могут подвергаться разные рабочие, а также один и тот же рабочий может получать различные дозы вредных веществ.

Такая визуализация позволяет рабочим установить зависимость степени вредного воздействия от использующихся методов работы; в настоящее время ведутся исследования с целью дать количественную характеристику флуоресцентной интенсивности и связать этот показатель с дозой.

Для оценки токсичности существует классическая формула: ВРЕМЯ х КОНЦЕНТРАЦИЯ = ДОЗА

В этом случае доза — это количество вещества, которое может быть поглощено организмом.

Это также снизит дозу.

Доза — это фармакологический или токсикологический термин, обозначающий количество вещества, полученное человеком.

На практике определить дозу вредного воздействия на производстве трудно, так как физические и биологические процессы, такие как вдыхание вещества, его поглощение и распределение в человеческом организме, вызвали появление сложных, нелинейных отношений между понятиями «воздействие» и «доза».

Для многих вредных воздействий, связанных с производством, существует временной отрезок, в течение которого полученное воздействие или доза являются наиболее значимыми для развития определенных, связанных со здоровьем проблем или симптомов.

Отсюда, значимое, с биологической точки зрения, воздействие или доза — это то воздействие, которое происходит в течение адекватного временного отрезка.

Часто не всегда бывают известны биологически адекватное воздействие или доза, необходимая для возникновения какого-либо эффекта, так как характер поглощения, повторного поглощения, распределения и выведения из организма или механизмы биотрансформации еще не до конца изучены.

Как интенсивность, с которой вещество попадает и выводится из организма (кинетика), так и биохимические процессы преобразования вещества (биотрансформация) помогут установить отношения между воздействием, дозой и последствием.

Упрощенная базовая схема типа «воздействие — реакция» выглядит так: воздействие —*• поглощение —*- распределение, выведение, преобразование —*-целевая доза —*физиопатологичекий процесс —»- результат

Оценка воздействия и дозы является составляющей частью количественной оценки риска.

Например, интересные данные лабораторных исследований показали, что у крыс, подвергшихся воздействию тетрахлорида углерода, как характер воздействия (длительное или прерывистое, характеризующееся наличием или отсутствием интенсивных периодов), так и доза могут изменить риск возникновения изменений уровня ферментов печени (Bogers et al.

Это показывает, что для веществ с коротким периодом полураспада доза в подверженном воздействию органе определяется воздействием, длящимся менее восьми часов.

Для веществ с длинным периодом полураспада доза вещества в пораженном органе является функцией результата времени воздействия и концентрации.

Данные примеры также показывают, что фармакокинети-ческие подходы могут привести к любым результатам, но только не к количественной оценке дозы.

При помощи фармакокинетического моделирования вредного воздействия можно также осуществлять количественную оценку фактической дозы вещества в органе, подверженном воздействию.

В большинстве случаев при оценке дозы, оказывающей вредное воздействие, можно опираться на информацию о характере воздействия во времени, на трудовую биографию и фармакокинетическую информацию о количестве попавшего в организм вещества, его распределении, преобразовании и выведении из организма.

На настоящий момент существует несколько примеров использования фармакокинетического моделирования вредного воздействия с целью осуществления оценки дозы.

Хотя расчетные дозы не были подтверждены и нашли ограниченное применение в эпидемиологических исследованиях, ожидается, что новое поколение индексов доз или воздействий приведет к возникновению оптимального анализа типа «воздействие — реакция» для использования в эпидемиологических исследованиях (Smith, 1985, 1987).

Для того чтобы осуществить качественный анализ экспозиционной дозы у рабочего, необходимо произвести многократные замеры, при этом усилия, затраченные на такие измерения, могут превзойти усилия, затраченные на осуществление мониторинга состояния окружающей среды.

71* о скорости проникновения вещества через кожу профили воздействия еще не могут быть использованы для оценки внутренней дозы.

Допустимые нормы для загрязнителей воздуха рабочей среды основаны на предпосылке, что, хотя все химические вещества являются токсичными при воздействии в определенных концентрациях в течение определенного промежутка времени, для всех веществ существует концентрация (доза), при которой не возникает неблагоприятных последствий, вне зависимости от того, как часто проявляется это воздействие.

Таким образом, данный подход отличается от принципов, применяемых в отношении физических агентов, таких как ионизирующее излучение, и некоторых химических канцерогенов, так как, по видимому, не существует предела или дозы, воздействие которых характеризовалось бы нулевым уровнем риска (Stokinger, 1981).

ДАННЫЕ ОБ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ > Проявление токсичности при попадании через ротовую полость, LD50 (летальная доза 50% -доза половинной смертности - т.

Документированные критерии NEG группы помогают определить критический эффект вещества и установить соотношения типа «доза — реакция/доза — эффект».

— Необходимо фиксировать данные, позволяющие установить соотношение «доза - реакция/доза - эффект».

В то время как связь между ионизирующей радиацией и раковыми образованьями легкого доказана с достаточной степенью уверенности, влияние на здоровье длительного облучения с низкой дозой требует дальнейшего исследования.

Действуя в данном направлении, можно повысить точность оценки эффектов длительного воздействия радиации в малых дозах и кумулятивных эффектов радиации, пыли и других канцерогенных материалов на организм человека.

Цель эпидемиологических исследований заключается в том, чтобы установить связь между дозой и эффектом, принимая во внимание возможные маскирующие механизмы.

Первые общие принципы относятся к пониманию взаимоотношений между внешним воздействием и принятой внутрь дозой.

Под термином «доза» понимается концентрация или количество вещества, находящегося внутри человека или организма, подвергшегося воздействию.

Эти границы воздействий базируются на предположениях или информации о зависимости между воздействием и дозой; однако часто отсутствует информация о принятой внутрь дозе.

В редких случаях нормативы базируются на дозе (например, допустимые уровни свинца в крови или ртути в моче).

Следующая статья посвящена факторам и событиям, определяющим взаимосвязь между воздействием, дозой и ответной реакцией.

В зависимости от дозы, длительности и пути попадания, а также такого фактора, как возраст, многие токсичные агенты могут вызывать ряд эффектов в органах и организме.

Эти факторы также могут оказывать влияние на воздействие и дозу путем изменения поступления, абсорбции, распределения и метаболизма.

Воздействие, доза и ответная реакция

Классификация токсичности является произвольной разбивкой на дозы или уровни воздействия, вызывающие токсичный эффект.

Зависимость доза — эффект — взаимоотношение между дозой и эффектом на индивидуальном уровне.

Повышенная доза может вызвать более интенсивный эффект либо привести к более тяжелому эффекту.

Зависимость доза — ответ — взаимоотношение между дозой и процентным количеством индивидуумов, у которых наблюдается конкретный эффект.

С увеличением дозы воздействию подвергается большее число индивидуумов среди популяции, которая в целом подверглась воздействию.

Важная задача токсикологии заключается в том, чтобы установить зависимости доза — эффект и доза — ответ.

В медицинских (эпидемиологических) исследованиях в качестве критерия оценки случайных взаимоотношений между агентом и заболеванием используется пропорциональное отношение между дозой и эффектом либо ответной реакцией.

Для одного химического вещества можно построить несколько кривых зависимости доза — ответ — по одной на каждый вид эффекта.

Кривая зависимости доза — ответ для большинства токсических эффектов (когда исследования проводятся в крупных популяциях) имеет форму сигмоида.

Обычно известен диапазон низкой дозы, когда не отмечается никакой ответной реакции; по мере увеличения дозы ответная реакция имеет форму нисходящей кривой, которая обычно достигает горизонтали при 100%-ной ответной реакции.

Кривая зависимости доза — ответ отражает различия, наблюдаемые у отдельных индивидуумов в популяции.

У некоторых химических веществ с конкретными эффектами (канцерогены, инициаторы, мутагены) кривая зависимости доза — ответ может иметь форму прямой линии от нуля до определенного диапазона дозы.

Это означает отсутствие порога, а также то, что даже малая доза сопряжена с риском.

Выше этого диапазона дозы риск может возрастать со скоростью, превышающей линейную.

Различные воздействия в течение суток и общая продолжительность воздействия в течение жизни человека могут играть важную роль для исхода (ответной реакции) в качестве среднего, усредненного или комплексного уровня дозы.

С другой стороны, для ряда канцерогенов было экспериментально доказано, что разбивка одной дозы на несколько воздействий при неизменной общей дозе более активно вызывает образование опухолей.

Доза часто выражается количеством ксенобиотика, поступающего в организм (выраженная в таких единицах, как мг/кг веса тела).

Доза может быть выражена различными (более или менее информативными) способами: доза воздействия, которая представляет концентрацию в воздухе загрязнителя, вдыхаемого в течение определенного периода времени (в гигиене труда это обычно восемь часов), поглощенная или абсорбированная доза (в промышленной гигиене она также называется нагрузка на организм), которая означает количество вещества, присутствующего в организме в течение определенного времени в процессе или по окончании воздействия.

Тканевая доза означает количество вещества в конкретных тканях, а доза-мишень — это количество вещества (обычно метаболита), связанного с критической молекулой.

Доза воздействия или нагрузка на организм более доступны, но нечетко связаны с эффектом.

Согласно закону Хабера (Haber) теоретическая доза определяется по формуле D = ct, где: D — доза, с — концентрация ксенобиотика в воздухе, t — продолжительность воздействия химического вещества.

LDX (средняя летальная доза) — доза, вызывающая 50%-ную смертность популяции животных.

ED50 (эффективная доза) — доза, вызывающая другой специфический эффект, нежели 50%-ную смертность животных.

NOEL (NOAEL) означает отсутствие наблюдаемого (негативного) эффекта либо наивысшую дозу, не вызывающую токсического эффекта.

Для получения NOEL необходимы многократные дозы, большая популяция и дополнительная информация, доказывающее, что отсутствие ответной реакции не является простым статистическим явлением.

LOEL — наименьшая наблюдаемая эффективная доза на кривой зависимости доза — ответ либо наименьшая доза, вызывающая эффект.

Коэффициент запаса — формальное, произвольно взятое число, которое делят на величину NOEL или LOEL, полученную в результате экспериментов на животных для определения временной допустимой дозы для людей.

Использование последнего отражает научную неопределенность, а именно возможность переноса данных о зависимости доза — ответ с животных на людей для конкретных химических веществ, токсических эффектов и ситуаций, связанных с воздействием.

Экстраполяции — теоретические качественные или количественные оценки токсичности (экстраполяции риска), полученные в результате интерпретации данных одного вида на другой или одного комплекса данных зависимости доза — ответ (характерную для диапазона большой дозы) на регионы, где отсутствуют данные о зависимости доза — ответ.

Одно и то же химическое вещество, поступающее в организм по различным путям, при различиях в дозе, поле и виде может воздействовать на различные органы-мишени.

Биодоступность — фракция принятой дозы, поступающей в системную циркуляцию.

Клинический эффект — определяет точку зависимости доза — эффект для конкретного человека, при которой негативный эффект может иметь место в клеточной функции критического органа.

Доза

Гипотетические кривые «доза - ответ» для различных эффектов.

При воздействии свинца имеются многочисленные доказательства того, что конкретные эффекты воздействия зависят от концентрации свинца в крови (практический партнер дозы) либо в виде зависимости доза — ответ либо в связи с различными переменными (пол, возраст и т.

Определение критических эффектов и зависимости доза — ответ для подобных эффектов у человека позволяет прогнозировать частоту данного эффекта для конкретной дозы либо ее партнера (концентрации в биологическом веществе) в конкретной популяции.

Для оценки подобных эффектов разработан ряд подходов, основанных преимущественно на ха-рактеризации зависимости доза — ответ.

Данные в основном связаны с экспериментальными исследованиями на крысах, при общем недостатке клинических и эпидемиологических данных (в частности, о количественной зависимости доза — ответ) (Elsenhans et al.

Другим характерным примером являются взаимодействия между необходимыми и/или токсичными металлами и метаболитами; концентрация последних в организме человека зависит от возраста (например аккумуляция в течение жизни свинца и кадмия из окружающей среды), пола (например, часто встречающийся дефицит железа у женщин), пищевых привычек (например, повышенное суточное поступление с пищей токсичных метаболитов и металлоидов и/или дефицит в диете необходимых металлов и металлоидов), курения и употребления алкоголя (например, дополнительное воздействие кадмия, свинца и других токсичных металлов), приема лекарственных препаратов (например, однократная доза антацида может вызвать повышение в 50 раз среднего суточного поступления с пищей алюминия).

ОЦЕНКА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ Прогнет ответной реакции индивидуума * Метаболиты в моче после воздействия определенной дозы * Анализ ферментов крови * Анализ ферментов тканей * Веетёрн-иммуноблоттинг "Ъ Соузерн-блоттинг ДНК * Ноаерн-блоттинг (при подсчете РНК) * Транскрипционный анализ(подсчет экспрессии генов) * Секвенирование ДНК ' ' * Олиго-PCR * RT-PCR * ДНК-лигоза.

Токсикологи и фармакологи обычно говорят о средней смертельной дозе для 50% популяции (LDso), средней максимально переносимой дозе конкретного лекарственного средства для 50% популяции (MTDso) и средней эффективной дозе конкретного лекарства для 50% популяции (EDso).

Однако как эти дозы воздействуют на каждого из нас на индивидуальной основе?

3 показана гипотетическая взаимосвязь доза — ответ для токсической реакции индивидуумов в данной популяции.

3) — это индивидуум с пониженной реакцией на более высокую дозу или воздействие.

Чувствительный индивидуум (слева вверху) — это индивидуум с повышенной реакцией на относительно малую дозу или воздействие.

Устойчивый ------------------------------------—----------------------------------------1^-Доза

Видовая зависимость между токсической реакцией и дозой любого химического вещества из окружающей среды или физического фактора.

Изучение механизмов токсичности начинается с исследования способа воздействия временного распределения и судьбы химических веществ в организме (фармакоки-нетика), измерения итогового токсического эффекта на конкретном уровне системы при конкретном уровне дозы.

Часто существует различие между видом токсического воздействия, механизмом токсического воздействия и уровнем эффекта, связанным с тем фактом, вызваны негативные эффекты однократной острой дозой (например, случайное отравление) либо повторным воздействием низкой дозы (производственное или воздействие факторов окружающей среды).

В классическом понимании, острая однократная высокая доза вводится путем прямой интубации в желудок грызуна либо путем помещения животного в атмосферу газа или пара в течение двух часов, в зависимости от того, что более напоминает воздействие на человека.

Тесты с введением повторной дозы проводятся в течение нескольких месяцев или лет.

Для различных видов грызунов исследование в течение 2 лет считается хроническим (в течение жизни), достаточным для оценки токсичности и канцерогенного эффекта, тогда как для приматов исследование с целью изучения токсичности, вызываемой повторной дозой, в течение 2 лет считается подхроническим (менее продолжительности жизни).

Ниже приводятся примеры, характерные для острых эффектов, вызванных высокой дозой, способные привести к смерти или потере трудоспособности.

ВВЕДЕНИЕ И КОНЦЕПЦИИ тивный эффект можно рассматривать как мягкую форму токсичности и основу для развития ранних анестезирующих средств, «доза определяет яд».

Если достаточная доза вводится в организм путем приема внутрь или ингаляции, животное может умереть вследствие остановки дыхания.

Сенсибилизация кожи и легких является ответной реакцией на дозу.

Механизм воздействия однократной высокой дозы некоторых химических веществ существенным образом отличается от воздействия повторной более низкой токсичной дозы.

При воздействии однократной высокой дозы всегда существует возможность превысить возможности человека по детоксикации и выведению химического вещества из организма, что может привести к токсическим реакциям, отличным от реакций при воздействии повторных доз.

Высокие дозы алкоголя, главным образом, оказывают воздействие на центральную нервную систему, тогда как повторные дозы приводят к поражению печени.

Смерть клетки также является важным компонентом химического канцерогенеза; многие полные химические канцерогены в канцерогенных дозах вызывают острый некроз и воспаление с последующей регенерацией и пренеоплазией (предраковое состояние).

Как отмечалось выше, высокая доза соединений, ингибирующих энергетический обмен, как правило, приводит к онкогенезу.

ИММУНОТОКСИКОЛОГИЯ — развитие и расширение популяций различных стволовых клеток (бензол вызывает иммунотоксические эффекты на уровне стволовых клеток, приводящие к лимфоцитопе-нии); — размножение различных липоидных и миелоидных клеток, а также поддерживающих тканей, где эти клетки созревают и функционируют [иммунотоксичные соединения, органотиновые соединения подавляют быстрое размножение лимфоцитов в коре тимуса путем прямой токсичности; тимотоксическое действие 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-ди-оксина (TCDD) и смежных соединений скорее вызвано нарушенной функцией клетки эпителия тимуса, а не прямой токсичностью тимоцитов]; — поступление, процессинг и презентация антигенов макрофагами и другими антиген-презентирующими клетками [одной из мишеней 7,12-диметилбензол(а)антрацена (DMBA) и свинца является презентация антигенов макрофагами; мишенью ультрафиолетового излучения является антиген-пре-зентирующие клетки Лангерханса (Langerhans)]; — регулирующая функция Т-помощников и Т-супрессо-ров [функция Т-помогающей клетки нарушается органотина-ми, альдикарбом, полихлорированными бифенилами (ПХБ), TCDD и DMBA; функции Т-подавляющей клетки снижаются при лечении малой дозой циклофосфамида]; — образование различных цитокинов или интерлейкинов [бензо(а)пирен (БП) подавляет образование интерлейкина-1; ультрафиолетовое излучение влияет на образование цитокинов через кератиноцит]; — синтез различных классов иммуноглобулинов IgM и IgG подавляется после обработки ПХБ и трибутилинокси-дом (ТВТ) и возрастает после воздействия гексахлорбензола (ГХБ); — регуляция и активация комплемента (затронутого TCDD); — цитотоксическая функция Т-клетки (3-метилхолантрен (3-МС), DMBA, и TCDD подавляют активность Т-клетки]; — клеточная функция «природного убийцы» (NK) (легочная NK-активность подавляется озоном; селезеночная NK-активность нарушается никелем); — хемотаксис и иитотоксические функции макрофага и полиморфноядерного лейкоцита (озон и диоксид азота нарушают активность фагоцитов альвеолярных макрофагов).

Как обсуждалось в разделе «Органы-мишени и критические эффекты», для определения критического органа необходимо установить орган или систему органов, которые первыми проявляют негативную реакцию на наименьшую дозу или воздействие.

Иногда такой тип доказательства используется для классификации биомаркера как индикатора (общей) абсорбированной дозы либо индикатора эффективной дозы (то есть количества вещества, достигшего органа-мишени).

Кумулятивная экскреция меркаптуровых кислот более полно отражает эффективную дозу, чем концентрация вещества в крови.

Как указывалось выше, активность может зависеть от введения малой дозы лекарства, что впоследствии регулирует количество метаболита в моче.

Последние исследования показали сложный и едва различимый характер зависимости доза — ответ, причем особенно сложно определить уровень нулевого эффекта и, следовательно, переносимого воздействия.

Научное обоснование должно, по возможности, учитывать зависимость доза — ответ, а также информацию о вариантах чувствительности среди популяции, подвергаемой риску.

В этом опыте небольшая фиксированная доза химического вещества вводится в один глаз кролика, а другой используется как контрольный.

Сегодня определение канцерогенных свойств химического вещества зависит от опытов, проводимых в течение всей жизни, как минимум, на двух видах животных обоего пола при различных дозах с проведением тщательного гисто-патологического анализа различных органов, а также анализа пренеопластических изменений в клетках и органах-мишенях.

Кроме того, токсикологические исследования, описанные в настоящей главе, могут предоставить точную информацию о дозе и ответной реакции в контролируемых условиях лабораторных опытов; эту информацию часто трудно получить в условиях профессиональных воздействий при отсутствии контрольных групп.

описание характера токсического эффекта; оценка зависимости доза — ответ, т.

полуколичественный или количественный анализ зависимости между воздействием (или дозой) и тяжестью или вероятностью токсического эффекта; оценка воздействия, т.

Повторные дозы в течение 28 суток

Крысы, 3 уровня доз плюс контрольная группа для определения NOEL

Тест на восстановление в течение 2 недель при дополнительном наивысшем уровне дозы

Определить вещества, потенциально токсичные для этих систем, трудно по следующим взаимосвязанным причинам: 1) эти системы являются одними из наиболее сложных биологических систем человека, причем признано, что модели репродуктивных и нейрологических функций с использованием животных неадекватно воспроизводят такие события, как развитие плода и зародыша; 2) отсутствуют простые тесты для определения потенциальных репродуктивных или неврологических токсикантов; 3) эти системы состоят из различных видов клеток и органов, поэтому с помощью единого набора механизмов токсичности нельзя объяснить зависимость доза — ответ или предсказать зависимость структура — активность (SAR).

При определении нейротоксической опасности необходимы осторожность и взвешенность, учитывая такие факторы как воздействие, доза, продолжительность и координация.

Методы определения опасности нейротоксичности in vitro ограничены, так как они не указывают на наличие вредного воздействия на сложные функции, такие как обучение, но могут быть весьма полезны для определения органов-мишеней токсичности и более точных исследований зависимости доза — ответ в органах-мишенях (см.

Оценка зависимости доза — ответ

Зависимость между токсичностью и дозой может быть основана на человеческих данных, когда это возможно, или результатах опытов на животных, как описано выше.

Полученная величина называется «справочная доза» (Rffi) или «справочная концентрация» (RfC).

При определении LOAEL и NOAEL, как правило, за основу берется эффект, наблюдаемый при наименьшей дозе у наиболее чувствительных видов и родов животных.

Преобразование дозы для животных в дозу для человека производится стандартным методом с помощью перекрестно-видовой дозиметрии с учетом различий в продолжительности жизни и длительности воздействия.

Использование фактора неопределенности предполагает наличие порога или дозы, ниже которого негативный эффект не наблюдается.

На данном этапе производится оценка информации об источниках, путях попадания, дозах и длительности воздействия нейротоксикантов на сообщества людей, отдельные подгруппы и отдельных индивидуумов.

Для характеристики риска применяются комбинированные методы определения опасности, зависимости доза — ответ и оценки воздействия.

Полученные данные экстраполируются с высокой дозы на низкую, с животного — на человека; устанвливается корректность предположения о пороге воздействия и использовании фактора неопределенности.

При исследовании репродуктивной токсичности доза часто вводится животным одного или нескольких поколений для обнаружения эффектов комплексного репродуктивного процесса, а также изучения эффектов на конкретные органы размножения.

Следует отметить, что плодовитость, измеряемая у грызунов, в целом нечувствительна по сравнению с измерением у человека, а негативные эффекты на репродуктивную функцию также могут отмечаться при более низких дозах, чем те, которые влияют на плодовитость (ЕРА, 1994).

Эти опыты ценны тем, что могут быть напрямую сопоставимы с оценкой in vitro человеческой функции размножения, однако сами по себе эти опыты не содержат информации о зависимости доза — ответ.

Для исключения потенциальной репродуктивной опасности результаты опытов на животных должны включать набор соответствующих параметров, полученных на основании нескольких опытов, показывающих отсутствие негативного репродуктивного эффекта при минимально токсичных дозах для животных (ЕРА, 1994).

Оценка зависимости доза — ответ

Как и при оценке нейротоксикантов, демонстрация эффектов, зависимых от дозы, является важной частью оценки риска репродуктивных токсикантов.

При анализе зависимости доза — ответ существуют два трудных момента, связанных со сложной токсикокинетикой во время беременности и важностью разграничения репродуктивной токсичности и общей токсичности организма.

Оценка реакции на дозу для конкретного параметра, например плодовитость, должна проводиться в контексте общей оценки воспроизводства и развития.

Зависимость доза — ответ у различных эффектов может варьировать в широком диапазоне, что затрудняет процесс обнаружения.

Что касается остальных параметров, справочная доза (RfD) или справочная концентрация (RfC) рассчитываются аналогично нейротоксикантам путем определения NOAEL или LOAEL с учетом соответствующего коэффициента неопределенности.

Качественная оценка канцерогенных рисков для человека эквивалентна этапу оценки опасности в повсеместно принятой схеме оценки риска, включающей определение опасности, оценку зависимости доза — ответ (вместе с экстраполяцией за пределы наблюдений), оценку воздействия и характеристику риска.

ПОДХОДЫ К ОПРЕДЕЛЕНИЮ ОПАСНОСТИ: МАИР изменения в метаболической активации, инактивации или восстановление ДНК; — доказательства существенных эффектов на поведение клетки (например, морфологические или поведенческие изменения на уровне клетки или ткани), такие как индукция мутагенеза, компенсационное размножение клеток, прене-оплазия или неоплазия, гиперплазия, выживание презлока-чественных или злокачественных клеток (иммортализация, имуносупресс), эффекты на потенциал метастаза; — доказательства, полученные на базе зависимости доза — время канцерогенных эффектов и взаимодействия между агентами, например: ранняя и поздняя стадии на базе эпидемиологических исследований; начало, стимуляция, развитие и злокачественная трансформация, определяемые путем опытов на лабораторных животных; токсикокинетика.

Учитывая другие соответствующие данные, а именно: 1) этиле но ксид вызывает чувствительный, устойчивый и зависимый от дозы рост частоты аномалий хромосом и ядер и обмен сестринских хроматид в периферийных лимфоцитах и микроядрах клеток спинного мозга у работников, подвергавшихся воздействию; 2) установлена связь между злокачественными опухолями лимфатической и кроветворной систем у людей и лабораторных животных; 3) данное вещество вызывает доза-зависимый рост частоты гемоглобиновых ад-дуктов у людей, подвергавшихся воздействию, а также отмечается доза-зависимый рост количества аддуктов в ДНК и гемоглобине у грызунов, подвергавшихся воздействию; 4) данное вещество вызывает генные мутации и наследственные транслокации в половых клетках грызунов, подвергавшихся воздействию; 5) оно является мощным мутагеном и канцерогеном на всех филогенетических уровнях; этилен-оксид был классифицирован как канцероген для человека (группа 1).

Качественная оценка риска трансформировалась в характеристику/определение, а количественная оценка риска была разделена на следующие компоненты: зависимость доза — ответ, оценка воздействия и характеристика риска.

Как будет показано, главной неясностью в оценке риска канцерогенов является зависимость доза — ответ при низких уровнях дозы, характерная для воздействия факторов окружающей среды.

Сравнение процедур экстраполяции низких доз.

Для количественного анализа зависимости доза — ответ у генотоксичных канцерогенов используются процедуры, не предусматривающие порогов, несмотря на возможное отличие процедур от тех, которые использует ЕРА.

В случае канцерогенов, использование доз воздействия на органы-мишени вместо уровней внешнего воздействия при моделировании зависимости доза — ответ позволит более точно прогнозировать риск, хотя это и связано с различными предположениями об отсутствующих величинах.

Модели, основанные на физиологической фармакокинетике (РВРК) для определения количества реактивных метаболитов, достигающих ткани-мишени, потенциально важны для оценки доз, поступивших в эти ткани.

Решающую роль в характеристике риска играют уровень дозы или воздействие, вызывающие эффект в опытах на животных, и вероятная доза, вызывающая аналогичный эффект у человека.

К ним относятся оценка зависимости доза — ответ в диапазоне от низкой до высокой дозы и межвидовая экстраполяция.

Математические модели, использовавшиеся для описания зависимости между введенной извне дозой, временем и частотой опухолей, базировались на предположениях о механизмах толерантности и распределения, иногда на обоих предположениях.

В модели зависимости доза — ответ обычно используются данные о частоте опухолей, соответствующие ограниченному числу экспериментальных доз.

Вместо определения всей кривой зависимости доза — ответ исследование канце-рогенности, как правило, ограничивается тремя (или двумя) относительно высокими дозами и максимально переносимой дозой (MTD) в качестве наивысшей дозы.

Высокие дозы используются для преодоления характерной низкой чувствительности статистических данных (10—15% по сравнению с фоновыми данными) в биотестах в связи с тем, что (по практическим и другим соображениям) используется относительно небольшое число животных.

Поскольку отсутствуют данные в диапазоне низкой дозы (т.

Практически для всех наборов данных большинство вышеперечисленных моделей совпадает с диапазоном наблюдаемой дозы из-за ограниченного числа доз и животных.

Вместе с тем в области низкой дозы эти модели отклоняются на несколько порядков, что чревато многими неясностями относительно риска при низких уровнях воздействия.

Поскольку фактический вид кривой зависимости доза — ответ в диапазоне низкой дозы невозможно создать опытным путем, понимание механизмов канцерогенности играет решающую роль для устранения этого аспекта у различных моделей.

Крупномасштабные исследования (4000 крыс), в частности N-нитрозоалкиламинов, дают представление о размере исследований, необходимых для сбора таких данных, хотя по-прежнему нельзя провести экстраполяцию на низкие дозы.

Использование математических моделей для экстраполяции ниже диапазона опытной дозы фактически эквивалентно подходу, основанному на факторе безопасности, для которого характерен существенный и плохо определенный фактор неясности.

Реперная доза (BMD)

Данный подход основан на математической модели с использованием экспериментальных данных в наблюдаемом диапазоне с целью оценки или интерполяции дозы, соответствующей установленному уровню эффекта, например увеличение на 1,5 или 10% частоты опухолей (EDoi, EDos, EDio).

Оценка BMD или нижней границы доверия отражает дозы, при которых произошли изменения частоты образования опухолей, но не чувствительны к использованию конкретной математической модели.

Реперная доза может быть использована при оценке риска в качестве меры эффективности опухоли, а в сочетании с факторами оценки — для определения допустимых уровней воздействия на человека.

На основании данных, полученных из базы данных о потенциале канцерогенов (CPDB), созданных на базе 585 опытов, доза, соответствующая 10~б риска была приблизительно логарифмически-нормально распределена в среднем диапазоне от 70 до 80 нг/кг/д.

Оценка дозы проводилась с помощью линейной экстраполяции от TDso (доза, вызывающая токсичность у 50% опытных животных) и находилась в факторе от 5 до 10 от числа, полученного с помощью линейной поэтапной модели.

Для процедур, разработанных Агентством по охране окружающей среды США (ЕРА), характерно, что экстраполяции низкой дозы делаются по той же схеме для каждого химического вещества, независимо от механизма образования опухоли, установленного опытным путем.

Нейротоксичность обычно проявляется как совокупность симптомов и действий, которые зависят от природы химического препарата, дозы, длительности воздействия и характерных особенностей лица, подвергшегося воздействию.

Кратковременное воздействие или воздействие низкой дозы нейротоксичного химического препарата может привести к появлению субъективных симптомов, таких как головная боль и головокружение, но это действие обычно обратимо.

При увеличении дозы могут проявиться неврологические расстройства, а в конечном счете происходят необратимые морфологические изменения.

Подобные симптомы могут развиваться после длительного воздействия в низких дозах различных химических препаратов, таких как растворители, тяжелые металлы или сероводород, а также наблюдаются при некоторых непрофессиональных заболеваниях, протекающих с деменцией.

Некоторые из них чрезвычайно токсичны даже в очень малых дозах и применялись в качестве отравляющих веществ в военных действиях (фосген и цианид); другие вызывали симптомы при более длительном воздействии в высоких дозах (напр.

Первый может вызывать необратимые изменения нервной системы после повторных воздействий в низких дозах, последний явно вызывает только острые симптомы.

Высокотоксична даже в малом принятом внутрь количестве, летальная доза — менее 30 мг/кг веса

В нескольких странах (в частности, североевропейских) рабочие, у которых развилась хроническая токсическая энцефалопатия после длительного воздействия растворителей в низких дозах, получают компенсацию.

Острые проявления действия пестицидов в целом подробно описаны, часто наблюдается пролонгированный эффект после повторных воздействий или действия разовой высокой дозы (таблица 7.

7), но влияние повторных субклинических доз пока не совсем ясно.

Подобно алкоголю или тем наркотикам, которые принимаются для удовольствия и не предполагают наркотической зависимости, многие нейротоксичные вещества могут вначале быть возбуждающими, вызывая ощущение хорошего самочувствия или эйфории или ускорения двигательных функций; по мере же того, как доза увеличивается в количестве и по времени воздействия, эти же самые нейро-токсины будут угнетать нервную систему.

Что касается некоторых веществ, таких как фосфорорга-нические пестициды или угарный газ, острое воздействие в высоких дозах может вызвать отдаленное ухудшение деятельности некоторых частей нервной системы.

Повторные острые эпизоды воздействия в высоких дозах угарного газа были связаны с развитием паркинсонизма в конце жизни.

Возможно, что воздействие в высоких дозах

Увеличивающаяся доза воздействия

Континуум ухудшения состояния здоровья при увеличении дозы.

Острое воздействие в высоких дозах многих тяжелых металлов, органических растворителей и пестицидов может вызвать делирий.

Например, воздействие в низких дозах многих органических растворителей вызывает симптомы утомления, нарушения сна, головные боли и расстройства памяти.

Для высоких доз свинца признаками свинцовой интоксикации будут свиса-ние кисти и поражение периферических нервов.

Таким образом, клинические проявления действия нейротокеичных веществ определяются рядом различных факторов: физическими характеристиками самого нейротоксичного вещества, его дозой, характером мишеней — избирательно подверженных воздействию структур нервной системы, способностью организма метаболизировать и выводить токсичное вещество, способностью поврежденных структур и процессов к восстановлению.

На том этапе, когда уже имеется клиническая симптоматика, надежных доказательств воздействия токсичной дозы того или иного вещества часто может не быть.

Это состояние, проявляющееся множественным поражением органов и систем, возникает у ряда лиц при контакте (профессиональном или бытовом) с различными токсичными веществами в малых дозах.




Главный редактор проекта: Мавлютов Р.Р.
oglib@mail.ru